建安二十一年（216年）二月，曹操从汉中回到邺县。五月，进封为魏王。十月，再次起兵远征孙权。十一月，大军到达谯县。

曹操的夫人卞氏以及儿子曹丕随征，曹丕的夫人甄氏因病留在邺县，曹丕十二岁的长子曹睿，以及女儿东乡公主也由祖母卞氏带着随征。

大军到达合肥后进行了短暂休整，曹操听张辽等人汇报了合肥之战的经过。据《三国志张辽传》记载，曹操还专门察看了张辽大败孙权的逍遥津，并在此叹息很久（循行辽战处，叹息者良久）。之后，曹操给张辽所部增加了人马，让他移屯于居巢（今安徽桐城南）。

次年正月，曹操也到达居巢，这里在濡须口的上游，距濡须口有一二百里，距皖县近在咫尺。

曹操的想法是先不急于攻打濡须口，先夺回江北的战略要地皖县，之后采取稳扎稳打的办法，彻底拔掉濡须口这颗钉子。

但不凑巧的是，这时军中又发生了瘟疫。据《三国志司马朗传》记载，曹操任命的兖州刺史司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，亲自问医送药（军士大疫，朗躬巡视，致医药），结果自己不幸染病，不治身亡，终年四十七岁。

司马朗是司马懿的大哥，“司马八达”之首。

这场瘟疫来势凶猛，其波及范围包括整个北方以及长江流域，曹植在《说疫气》一文中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都饱尝失去亲人的悲痛，有的全家都病死，甚至整族灭绝。有人认为是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院、整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神？愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”

而据曹丕的《又与吴质书》记载，徐干、陈琳、应、刘桢都死于这场瘟疫，建安七子中的另一位重要人物王粲也死于这次行军途中，据推测也与这场瘟疫有关。

建安七子几乎同时死去了五个，这场大瘟疫对文学事业造成了重创。

被重创的还有曹操的伐吴大业，因为有上次赤壁之战的教训，他深知军中流行疾病会对部队的战斗力造成很大伤害，所以不敢掉以轻心，他还有了撤兵的想法。

这时候，孙权突然派都尉徐详来请降，正好给了曹操一个台阶，曹操决定回师。

在战事仍不明朗的情况下孙权来了个一百八十度的转弯，的确让很多人不解，但熟悉孙权的人都知道，他这样做自有盘算。

孙权突然发现，自己在濡须口一带拼命与曹军对抗，付出了极大代价，自己多次面临险境，但收获并不多，反而让盟友刘备占了便宜。

刘备夺取益州后对荆州并不放手，经过双方的斗争和妥协，勉强达成了划湘水而治的协议，但是坐镇荆州的关羽最近动作很多，对孙吴已经构成了事实上威胁。

孙权突然发现，自己原来是那么傻。恰在此时，一向拥护孙刘联盟的鲁肃病故，接替他的吕蒙有着不一样的战略主张，他认为关羽对孙吴的威胁远远大于曹操。吕蒙一上任，就开始谋划与关羽争夺荆州，在这种大背景下，孙权急于同曹操修好。

曹操也急于从濡须口一线抽身，除了瘟疫外，远在成都的刘备正虎视眈眈地盯着刚到手的汉中，他派张飞、马超攻占了武都郡的治所下辩（今甘肃成县）。武都郡影响着汉中侧翼的安全，马超在凉州一带素有影响，与羌人、氐人的部落首领关系密切，随时能翻起大浪来。

这让曹操根本没心思再在濡须口再打下去。

既然双方都不想打了，现在需要的只是一个梯子，好从台阶上下来。孙权知道这个梯子必须由他先递出去，否则曹操再想要也不会先开口，所以他主动派人请降。

刘备是出了名的务实派，但孙权比他还务实，孙权最善于调整自己的姿态，在关键时候往往能干出许多出人意料的事来，现在采取如此柔软的身段对孙权而言既不是第一次，也不是最后一次。

有人总结说，曹操擅长玩军事，刘备擅长玩政治，孙权擅长玩外交。

当然，孙权这次请降不必付出任何实质性代价，也就一句软话而已，就哄得曹操心情愉快地走了。

这已经是曹操第四次在合肥方向用兵无果了，看来《后出师表》说他“四越巢湖不成”是一次次算出来的，一点都没有虚报。因为刘备突然变得强大起来，曹操与孙权居然找到了战略利益上的共同点，建安二十二年（217年）双方达成的休战协议，一直到曹操去世时仍然生效。

曹操留下夏侯、曹仁、张辽等各部共二十六个军屯扎在居巢，若按一个军一万人左右计算，在此区域驻扎的部队达二十多万人，这些部队由夏侯任总指挥。

这大概是曹操吸取了上次撤离时只留下七千人守合肥的教训，索性派人在这里长住不走了。此时，夏侯渊在汉中坐镇，夏侯坐镇于居巢，曹操对夏侯氏兄弟的重视超过了本家兄弟曹洪和曹仁。

孙权也选了一个总指挥全面负责濡须口的防务，这个人是平虏将军周泰，朱然、徐盛当助手。但周泰的资历跟朱然、徐盛差不多，且出身寒门，这二位并不怎么服他，周泰知道这个情况，也有退缩之意。

孙权在濡须口基地设宴招待诸将，酒酣之际，孙权亲自来到周泰跟前，命令周泰把衣服解开，周泰遵命。这时大家看到周泰身上是累累伤痕，多达数十处，肌肤几乎没有多少完整的地方。

孙权指着周泰身上的伤痕，逐一问他是在什么地方作战时留下的，周泰一一回答，告诉孙权分别是怎么受的伤。据《江表传》记载，这时孙权泪流满面地握住周泰的胳膊，叫着周泰的字说：“幼平，你为我们兄弟作战如熊虎般勇敢，不惜生命，身负数十处伤，肌肤像刀刻画的一样，我怎么能不以骨肉之恩待你，委以兵马重任呢（卿为孤兄弟战如熊虎，不惜躯命，被创数十，肤如刻画，孤亦何心不待卿以骨肉之恩，委卿以兵马之重乎）？你是吴国的功臣，我将与你同荣辱，共患难。幼平你赶快接受任命吧，不要以自己出身寒门而辞让了！”

在场的人无不动容。孙权把自己平时穿戴的衣帽头巾等物赠给周泰，派人吹奏鼓乐送周泰出营。朱然、徐盛等人从此深服周泰。